摘要：目的  探討血清腫瘤標志物人附睪蛋白4(hum an epididym is protein HE4)及CA125在診斷卵巢惡性中的特異性及臨床價值。方法 選擇50例卵巢癌，，50例卵巢良性疾病，50例健康體女性分為三組。用全自動電化學發光法分別檢測三組中的血清CAl25和HE4含量。結果 卵巢癌組HE4和CA-l25水平顯著高于其他兩組，經統計學處理差異顯著（P<0.01)。健康對照組和良性疾病組HE4比較無顯著差異(P>0.05)。以卵巢良性疾病作參照，單獨檢測血清HE4水平對卵巢癌診斷的敏感性為57.6%，低于單獨檢測CAl25的77.2%；但其特異性為97.0%，高于CAl25的85.0%。以二者其中之一高于參考值即視為陽性時，聯合檢測HE4和CAl25對卵巢癌診斷的敏感性為94.6%，特異性可達85.0%。結論 HE4的特異性高于CA-125但CA-125的靈敏度大于HE4，若聯合檢測血清CA125和HE4將有助于卵巢腫瘤的良惡性鑒別與診斷。

關鍵詞：附睪上皮分泌蛋白4(HE4)；CA125卵巢癌；電化學發光

近年來國外報道全球卵巢惡性腫瘤發病率呈逐年遞增，且是女性最常見的惡性腫瘤之一。其發病率在女性生殖系統腫瘤中排第3位，但死亡率占據婦科惡性腫瘤之首。我國婦女卵巢癌的發病率同樣呈快速上升趨勢，嚴重影響和威脅女性健康的惡性疾病[1]。目前檢測的卵巢腫瘤標志物包括CA-125、、CEA、SCC等，但被廣泛應用于臨床卵巢癌篩查、診斷、療效和預后判斷的只有CA-125。但CA125由上皮細胞組織病變產生，任何上皮組織病變都可使其結果升高[2]，據文獻報道婦科良性疾病;子宮內膜異位癥可導致血清CA-125的結果不同程度的升高，因此CA-125在卵巢癌和卵巢良性疾病鑒別診斷中缺乏高度特異性。筆者經檢測CA-125也驗證此觀點，為尋找一種高特異性的血清學腫瘤標志物顯得尤為重要。Hellstrom等[3]報道，人附睪分泌蛋白4(hum an epididym js prote in 4HE4)在卵巢癌組織中具有高度特異性，但在正常卵巢組織中無表達，其診斷卵巢癌的敏感性和特異性均優于CA-l25可用于卵巢癌的診斷。筆者用電化學發光法分別測定卵巢癌患者血清CA125和HE4水平，探討二種標志物在女性卵巢癌和卵巢良性疾病中的診斷價值，以便對二者做一個方法學評價。

1材料與方法

1.1研究對象 選擇 2008年1月至2011年7月經本院術后病理學確診的卵巢癌患者，并將患者分為卵巢癌組、卵巢良性疾病組及正常對照組。其中卵巢癌組90例，年齡17～69歲，平均54歲。卵巢良性疾病組50例（子宮內膜異位癥、卵巢囊腫等），年齡16～65歲，平均45歲。50例健康對照均為我院體檢中心體檢合格的健康婦女，無心、肝肺、胃等重要臟器的疾病，肝、腎功能正常，婦科影像學檢查正常。年齡21～70歲，平均45歲。

l.2方法 三組受檢者均采用安徽赫爾一次性真空負壓采血管，空腹靜脈采血5ML，經低速離心機4000轉3分鐘分離血清，隨機檢測，并-20保存血清。血清HE4及CA-125分別用美國雅培公司的IS-2000型全自動化學發光分析儀，原裝配套試劑。操作均按照試劑和儀器說明書進行并加做室間質控。

l.3統計學分析計量資料用x±s表示。各組間比較采用配對t檢驗。所有統計學處理均采用SPSS11.5軟件完成，以p<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1血清HE4和CA-l25水平測定  結果見表1。卵巢癌組HE4和CA-125水平明顯高于其他兩組，差異有統計學意義(P<0.01)，而健康對照組和良性疾病組比較HE4無統計學差異(P>0.05)，CA-125兩組差異顯著(P<0 0.01)。

2.2 HE4水平的分布  將血清HE4水平分為<75、75-100、101～150和>150 pmol／L 4個水平段，3組人群在4個水平段中的數量分布見表2。

2.3血清HE4診斷特性分析  為確定血清HE4的參考值，本研究以卵巢良性疾病為參照，將血清HE4分為50、75、100和150pmol／L 4個水平上限，觀察其對卵巢癌的診斷特性。由表3可以看出，以75pmol／L為cut off瞄，>75 pmol／L為陽性時，HE4對卵巢癌診斷效率最高。因此，我們將血清HE4和CAl25參考值分別設定為0～75 pmol／L和0～35 iu／ml并以卵巢良性疾病為參照，對單獨檢測血清CAl25、HE4及聯合檢測CAl25+HE4水平在卵巢癌診斷中的敏感性特異性及陰性、陽性預測值作比較。從表4中可以得出，單獨檢測血清CA125水平對卵巢癌診斷的敏感性為77.2%，高于HE4的57.6%,但特異性HE4為97.0%，明顯高于CAl25的85.0％。在聯合檢測血清HE4+CAl25時，以二者其中之一高于參考值即視為陽性，特異性可達85.0%，檢測的敏感性(94.6%)和診斷效率(89.8%)均高于單獨檢測其中的任意一項。

3討論

 CAl25作為一種腫瘤標志物已被廣泛用于臨床卵巢癌的診斷，但由于卵巢良性與惡性疾病、子宮內膜異位癥盆腔炎、胸腹膜炎和肝。腎疾病等均會導致血清CA125升高，所以應用CA125診斷卵巢癌并不準確，有時還會導致不必要的手術。因此，需要更加敏感和特異的血清腫瘤標志物來替代。 HE4屬于染色體20q2-13.1位置上14個同源基因之一，這些同源基因編碼含有乳清酸型4個二硫鍵核心域的蛋白質[4]。人附睪分泌蛋白4(HE4)首先在附睪遠端的上皮中被發現，并且最初認為它是一種與精子成熟相關的蛋白酶抑制劑[5-6]。隨后發現HE4在多個正常組織，包括呼吸道上皮和生殖道組織中表達[7-8]。另有報道,多種腫瘤細胞系包括卵巢癌、肺癌、結腸癌和乳腺癌等高水平表達HE4。93％漿液性上皮卵巢癌、100%子宮內膜上皮癌和50％透明細胞卵巢癌高表達HE4，而黏液性卵巢癌卻不表達HE4[9]。HE4除了在細胞上表達，己在卵巢癌患者的血清中檢測到有高水平分泌型HE4[10]。在一項關于卵巢癌患者與健康者、良性狀態人群的病例組對照組對比性研究中，H ellstrom[3]發現HE4在卵巢癌患者血清中高水平表達。國外已將血清HE4用于卵巢癌診斷的研究[11]，Moore等[15，16]和Hellstom等[17]就血清HE4應用于卵巢癌的診斷和監測展開了大量的研究并認為HE4是最有用的卵巢癌標志物之一[8,12,14]。

    本研究結果顯示，卵巢癌組HE4和CA125水平均明顯高于卵巢良性疾病組和健康對照組。在以良性卵巢疾病患者為參照時，本研究將血清HE4參考值設定為0～75 pmol／與文獻報道的血清HE4采用的正常參考范圍分別為0 ～70.0 pmol／L18]。在此參考值下，單獨檢測HE4對卵巢癌的診斷效率最高。結果表明，單獨檢測血清CA125水平對卵巢癌診斷的敏感性(77.2%)要高于HE4(57.6%)，但HE4的特異性(97.0%)要明顯高于CA125(85.0%)。在良性疾病子宮內膜異位癥中CA-125出現非特異性的假陽性，而HE4在卵巢癌中出現假陰性造成漏檢。若聯合檢測血清HE4和CA125時，診斷特異性為85.0%，但檢測的敏感性(94.6%)和診斷效率(89.8%)均高于單獨檢測其中的任意一項。說明HE4在鑒別診斷良惡性腫瘤優于CA-125，但CA-25在篩查及術后的預后判別優勢大于HE4的檢測。

    總之實驗表明，腫瘤標志物的檢測是以聯合為基礎，以單項優勢相互補為原則，聯合檢測血清HE4和CA125水平可以提高卵巢癌診斷的敏感性和診斷效率，減少誤判，為臨床最大的提供診斷依據。在卵巢良惡性腫瘤診斷和鑒別診斷中檢測血清HE4可作為檢測CA-125之后的良好指標。HE4檢測在中國人群中尚未廣泛應用，筆者認為檢測HE4有助于卵巢癌的早期診斷，可進一步提高卵巢癌診斷的敏感性和特異性。隨著對HE4的廣泛深入研究，它在卵巢癌的發病風險預測、治療監測、預后判斷以及高危人群的隨訪等方面均會有重要的臨床價值。

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